近日，恒瑞源正創(chuàng )新藥多抗原自體免疫細胞注射液（MASCT-I）聯(lián)合阿帕替尼（艾坦®）和卡瑞利珠單抗（艾瑞卡®）治療晚期骨、軟組織肉瘤的I期研究結果發(fā)表于《BMC Medicine》（IF：9.3）[1]，該研究由上海市第六人民醫院發(fā)起，主要研究者為姚陽(yáng)、胡海燕教授。研究結果顯示，MASCT-I聯(lián)合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗治療不可切除的復發(fā)或轉移性骨、軟組織肉瘤患者具有可接受的安全性和有前景的治療療效。

研究背景

肉瘤是間葉組織來(lái)源的一類(lèi)具有很強侵襲性和鮮明異質(zhì)性的實(shí)體惡性腫瘤，根據發(fā)生部位不同，可以被分為軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS，>50種亞型）和骨肉瘤[2]。盡管其起源、組織學(xué)和遺傳標志物不同，但其預后都較差。近年來(lái)，肉瘤的分子特征研究和治療方面取得了不少進(jìn)展，然而姑息性化療對其療效欠佳，一旦化療失敗，患者生存期一般不超過(guò)一年[3]。

MASCT-I是由恒瑞源正研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權的1類(lèi)治療用生物制品（細胞治療產(chǎn)品）。其活性成份包括負載多種腫瘤相關(guān)抗原的成熟自體樹(shù)突狀細胞（簡(jiǎn)稱(chēng)“DC細胞”）和上述DC細胞活化擴增的自體效應T淋巴細胞（簡(jiǎn)稱(chēng)“T細胞”）。

恒瑞醫藥的注射用卡瑞利珠單抗為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已于2019年5月29日經(jīng)國家藥品監督管理局批準上市。甲磺酸阿帕替尼片是恒瑞醫藥的小分子抗血管生成靶向藥物，高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點(diǎn)，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成。2014年12月獲得國家食品藥品監管局批準上市。2023年1月，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”） 肝癌一線(xiàn)治療適應癥美國申報上市獲FDA受理，該研究主論文全文在線(xiàn)發(fā)表于國際頂級醫學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet，IF：168.9）主刊上。

雙艾聯(lián)合療法在晚期骨肉瘤患者中也做了探索。一項開(kāi)放標簽、單臂的II期臨床試驗研究評估了甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療化療難治性晚期骨肉瘤患者安全性和有效性。研究結果表明，兩藥聯(lián)合治療相比阿帕替尼單藥PFS延長(cháng)，安全性可管理[4]。

本研究探索MASCT-I與甲磺酸阿帕替尼片和/或注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)用對晚期復發(fā)或轉移的骨、軟組織肉瘤的療效，并同時(shí)觀(guān)察免疫響應和安全性。

研究設計

本研究是一項單中心、部分隨機、開(kāi)放的臨床研究，主要入組標準：經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)證實(shí)不可切除的復發(fā)或轉移的晚期骨、軟組織肉瘤患者。一線(xiàn)或多線(xiàn)治療后出現影像學(xué)評估進(jìn)展（RECIST1.1）者。排除既往1年內曾接受過(guò)MASCT或其它的細胞免疫治療患者。

納入本研究的受試者，接受MASCT-I（給藥方式Ⅰ或Ⅱ） 注射用卡瑞利珠單抗 250 mg/375 mg甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)用治療。主要終點(diǎn)是評估試驗期間所有不良事件和嚴重不良事件。次要終點(diǎn)包括客觀(guān)緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無(wú)疾病進(jìn)展（PFS）、總生存（OS）和免疫應答。

研究結果

從2019年10月30日到2021年8月12日期間，共有20例患者入組。其中1例中途退出，19例受試者隨機進(jìn)入MASCT-I給藥方式Ⅰ組（n=9）和MASCT-I給藥方式Ⅱ組（n=10）。截止2022年4月14日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為10.3個(gè)月（3.8–26.7）。

19例患者中，11例（57.9%）發(fā)生3級或4級治療相關(guān)不良事件。無(wú)治療相關(guān)死亡事件發(fā)生。給藥方式Ⅱ組與給藥方式Ⅰ組相比，具有相似的ORR（30.0% vs 33.3%）, 但DCR更高（90.0% vs 44.4%），以及更長(cháng)的PFS（7.7月 vs 4.0月）。13例軟組織肉瘤患者，ORR為30.8%，DCR 為76.9%，中位PFS為12.9月；6例骨肉瘤，ORR為33.3%，DCR為50.0%，中位PFS為5.7月。

圖1 MASCT-I給藥方式Ⅰ組和給藥方式Ⅱ組最佳反應

圖2骨、軟組織肉瘤患者PFS

研究結論

MASCT-I聯(lián)合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗治療不可切除的復發(fā)或轉移性骨、軟組織肉瘤患者具有可接受的安全性和有前景的治療療效，為晚期骨、軟組織肉瘤患者帶來(lái)新的治療選擇。

參考文獻

[1] Yan Zhou, Mei Li, Bing Zhang, et al. A pilot study of multi-antigen stimulated cell therapy-I plus camrelizumab and apatinib in patients with advanced bone and soft-tissue sarcomas.

[2] WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours:WHO Classification of Tumours[M]. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer Publications, 2020

[3] BlayJY, van GlabbekeM, VerweijJ, et al. Advanced soft-tissue sarcoma: a disease that is potentially curable for a subset of patients treated with chemotherapy.

[4] Lu Xie, Jie Xu, Xin Sun, et al. Apatinib plus camrelizumab (anti-PD1 therapy, SHR-1210) for advanced osteosarcoma (APFAO) progressing after chemotherapy: a single-arm, open-label, phase 2 trial.

聲明：

1、本新聞旨在分享研發(fā)前沿咨詢(xún)，僅供醫療衛生專(zhuān)業(yè)人士基于學(xué)術(shù)目的的參閱，非廣告用途。

2、恒瑞源正不對任何產(chǎn)品和/或適應癥作推薦。

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關(guān)于MASCT-I

MASCT-I是由恒瑞源正研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權的1類(lèi)治療用生物制品（細胞治療產(chǎn)品），其活性成份包括負載多種腫瘤相關(guān)抗原的成熟自體樹(shù)突狀細胞（簡(jiǎn)稱(chēng)“DC細胞”）和上述DC細胞活化擴增的自體效應T淋巴細胞（簡(jiǎn)稱(chēng)“T細胞”）。在臨床使用中通過(guò)二者序貫治療清除腫瘤。其中，DC細胞來(lái)源于腫瘤患者外周血分離的單核細胞，在體外加載了多種腫瘤相關(guān)抗原后，將抗原表位肽通過(guò)MHC I/II類(lèi)分子呈遞到DC細胞表面。這些多抗原負載的DC細胞經(jīng)皮下注射后，在患者淋巴組織中將抗原表位遞呈給體內的CD8 和CD4 T細胞，使其活化為具有抗腫瘤作用的效應T細胞，進(jìn)而通過(guò)細胞毒作用清除腫瘤。此外，一部分多抗原負載的DC細胞還與患者外周血單個(gè)核細胞（PBMCs）進(jìn)一步共培養，活化擴增PBMCs中的腫瘤特異性T細胞，從而在體外獲得大量具有抗腫瘤作用的效應T細胞。這部分效應T細胞靜脈回輸至患者體內，通過(guò)血循環(huán)進(jìn)入腫瘤組織，從而進(jìn)一步發(fā)揮腫瘤殺傷作用。

關(guān)于恒瑞源正

恒瑞源正（上海）生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“恒瑞源正”或“公司”）由江蘇恒瑞醫藥集團及深圳源正細胞醫療技術(shù)有限公司于2015年在上海創(chuàng )立，是一家國內前列、國際同步專(zhuān)注實(shí)體瘤細胞治療的生物科技企業(yè)。

公司針對晚期實(shí)體瘤患者開(kāi)發(fā)了MASCT、TCR-T、TCR大分子等多個(gè)產(chǎn)品管線(xiàn)，其中MASCT管線(xiàn)為全球首個(gè)獲臨床批準的針對實(shí)體瘤的多靶點(diǎn)自體細胞治療產(chǎn)品，已進(jìn)入臨床二期；TCR-T管線(xiàn)通過(guò)公司自主研發(fā)的ReGET平臺積累了大量基于亞洲人群HLA分型的TCR數據，解決了TCR產(chǎn)品總是基于歐美人群HLA分型的“卡脖子”問(wèn)題，治療宮頸癌的TCR-T細胞治療產(chǎn)品HRYZ-T101已經(jīng)獲得臨床批件；公司在抗原設計、負載、篩選及預測方面擁有多項核心專(zhuān)利，有望在晚期實(shí)體瘤治療領(lǐng)域實(shí)現重大突破。

“恒心致志，瑞頤人生；源自創(chuàng )新，正興偉業(yè)”是公司一致秉持的理念；百舸爭流，奮楫者先，恒瑞源正有志于成為實(shí)體瘤免疫細胞治療藥物技術(shù)的領(lǐng)軍者，勇于創(chuàng )新，開(kāi)拓進(jìn)取，不斷實(shí)現企業(yè)發(fā)展的新跨越和新突破。