近年來，CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤領(lǐng)域大放光彩，表現(xiàn)出驚人的效果，但在實(shí)體瘤治療中卻舉步維艱。與此同時(shí)，T細(xì)胞受體基因改造T細(xì)胞（TCR-T）療法在部分實(shí)體瘤中展現(xiàn)出良好效果，成為一種在癌癥治療中極有潛力的細(xì)胞免疫療法。
隨著國內(nèi)患者增多，TCR-T療法需求迅速增長。根據(jù)中國TCR-T療法的潛在需求預(yù)測，2021至2025年中國TCR-T療法行業(yè)市場規(guī)模從387.0億元增長至1041.4億元，年復(fù)合增長率達(dá)到28.1%。
中國TCR-T療法市場規(guī)模預(yù)測
T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制
TCR-T技術(shù)，即細(xì)胞受體（TCR）嵌合型T細(xì)胞技術(shù)，也叫親和力增強(qiáng)“TCR”技術(shù)。它的目的是讓自身的殺手T細(xì)胞識(shí)別能力更強(qiáng)，因?yàn)樵镜腡細(xì)胞對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的識(shí)別能力較弱，現(xiàn)在通過基因修改的方式增強(qiáng)識(shí)別親和性，從而使T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療腫瘤的效果。其中抗原提呈是其中關(guān)鍵環(huán)節(jié)。幾乎所有細(xì)胞表面都表達(dá)HLA-I型分子（人類白細(xì)胞抗原），當(dāng)腫瘤細(xì)胞某些蛋白發(fā)生突變，就會(huì)被蛋白酶切割成小片段的肽段，然后在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被HLA-I結(jié)合，形成多肽-HLA復(fù)合物（pHLA），并運(yùn)至細(xì)胞表面。活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）一旦確定該細(xì)胞發(fā)生變異就會(huì)對(duì)其進(jìn)行破壞，由此達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。
T細(xì)胞要完全活化成為功能強(qiáng)大的CTL，需要兩種活化信號(hào)的協(xié)同作用。第一信號(hào)為抗原刺激信號(hào)，T細(xì)胞通過其表面的TCR特異性識(shí)別細(xì)胞表面提呈著內(nèi)源肽的pHLA。如此不夠，T細(xì)胞必須接受第二共刺激信號(hào)，只有某些特定的細(xì)胞可以同時(shí)具備“提供HLA分子展示”和“提供共刺激信號(hào)的能力”，這些細(xì)胞被稱為抗原提呈細(xì)胞（APC）。如此，由APC表面的共刺激因子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)共刺激分子相互作用產(chǎn)生，使T細(xì)胞完全活化。
TCR-T療法需要從患者身上獲取T細(xì)胞進(jìn)行改造，讓T細(xì)胞表達(dá)能夠有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞的TCR，使其能夠靶向特定的癌癥抗原的療法。這種新型的療法可以允許醫(yī)生為每個(gè)患者的腫瘤和不同類型的T細(xì)胞選擇最合適的靶點(diǎn)進(jìn)行工程改造，使治療個(gè)體化。
與靶向癌細(xì)胞表面蛋白的嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細(xì)胞不同，TCR-T細(xì)胞療法能夠通過識(shí)別與細(xì)胞表面免疫相關(guān)蛋白結(jié)合的蛋白片段，靶向通常在細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的蛋白。而找到理想的靶抗原是這一技術(shù)起效的關(guān)鍵。
T細(xì)胞活化示意圖
完全活化的T細(xì)胞在多種細(xì)胞因子（IL2、IL6、IL12、INF-γ等）的作用下增殖、分化、依賴或不依賴Th（由CD4 T細(xì)胞分化得到的輔助T細(xì)胞），初始CD8 T細(xì)胞分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）。CTL可通過釋放穿孔素和顆粒酶等誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。除了在CTL激活中起輔助作用外，Th可以通過釋放細(xì)胞因子激活巨噬細(xì)胞等殺傷腫瘤細(xì)胞。
TCR-T療法技術(shù)介紹
TCR療法中主要包括TCR蛋白藥物和TCR-T細(xì)胞療法。
TCR蛋白藥技術(shù)：TCR蛋白藥是一種新型雙特異性T細(xì)胞銜接器，由工程化改造的TCR和抗CD3的scFV組成，改造后的TCR具備更高的親和力（通常為pM級(jí)別），可高效地特異性識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面pHLA，抗CD3的scFv通過與CD3相互作用招募T細(xì)胞至腫瘤細(xì)胞周圍，并激活T細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。
TCR蛋白藥物作用機(jī)制
目前，已經(jīng)有1款靶向gp100（在黑色素細(xì)胞中低表達(dá)，黑色素瘤細(xì)胞中高表達(dá)）的TCR蛋白藥物成功獲得FDA批準(zhǔn)。這款治療藥物是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的療法，也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)T細(xì)胞受體（TCR）治療藥物。
TCR-T細(xì)胞治療技術(shù)：TCR-T細(xì)胞治療是將篩選（或進(jìn)一步親和力優(yōu)化）得到的能夠特異性識(shí)別并結(jié)合pHLA的TCR，通過轉(zhuǎn)基因的方式整合到患者自體T細(xì)胞中，使其能夠被T細(xì)胞高表達(dá)，并將這些表達(dá)了TCR的T細(xì)胞（TCR-T）體外培養(yǎng)擴(kuò)增之后回輸至患者體內(nèi)，這樣當(dāng)腫瘤表面提呈的pHLA活化了TCR-T后，就能極大地增強(qiáng)了患者對(duì)腫瘤組織的靶向殺傷能力。在TCR-T細(xì)胞治療中，多項(xiàng)研究進(jìn)入臨床II期，其中進(jìn)展最快的靶點(diǎn)主要是MAGR-A、NY-ESO-1、HPV E6/7等。
TCR-T細(xì)胞治療流程圖
TCR療法的技術(shù)特點(diǎn)：
目前，TCR療法在TCR在技術(shù)中既存在優(yōu)勢又存在一定的局限性，TCR療法的技術(shù)優(yōu)勢主要體現(xiàn)靶點(diǎn)范圍廣、滲透性好以及副作用少。TCR在局限性方面主要體現(xiàn)在HLA受限，并且仍舊存在免疫逃逸、免疫抑制問題。
與TCR-T細(xì)胞療法對(duì)比，TCR蛋白藥的成本更低、可及性更好，可推廣至更多的適應(yīng)癥和一線治療。相比TCR蛋白藥，TCR-T細(xì)胞治療可誘發(fā)表位擴(kuò)展效應(yīng)，TCR-T回輸治療后可激活患者體內(nèi)T細(xì)胞對(duì)其他腫瘤抗原表位的識(shí)別，一定程度上防止腫瘤免疫逃逸。
TCR療法具有高壁壘：
技術(shù)壁壘高：TCR靶點(diǎn)的選擇、親和力和優(yōu)化都是比較困難的，另外TCR-T對(duì)回輸數(shù)量的要求也更大。
腫瘤易逃逸：TCR-T的活化依賴MHC-I類分子將腫瘤抗原呈遞給TCR-T，需要共刺激信號(hào)燈，細(xì)胞活化過程比CAR-T困難，腫瘤細(xì)胞易逃逸其殺傷。
使用人群存在局限：由于人群中MHC的多樣性，而TCR-T對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向殺傷需要MHC分子，因此TCR-T療法無法像CAR-T療法一樣研發(fā)出通用型TCR-T，這點(diǎn)限制了TCR-T的使用。
小結(jié)：
目前，盡管TCR-T療法在臨床前或臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但依舊存在諸多挑戰(zhàn)，相信在未來TCR-T必將展現(xiàn)出獨(dú)有魅力，給腫瘤患者帶來希望。
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